Am 23. Juli 1921 verselbständigte sich die Fußballabteilung des TSV Bayreuth als Tuspo Bayreuth-Altstadt. Durch erneute Abspaltung entstand daraus 1925 die Freie SpVgg Bayreuth-Altstadt, die sich dem Arbeiter-Turn- und Sportbund (ATSB) anschloss und wie alle Mitglieder dieser Organisation 1933 von den Nationalsozialisten verboten wurde. Ihre Traditionslinie nahm nach Ende des Zweiten Weltkriegs die SpVgg Bayreuth 1921 e. V. wieder auf, die auch den Beinamen Oldschdod (im örtlichen Dialekt für "Altstadt") wenigstens im Volksmund weiter führt.

Sportlich ist als erster Erfolg der Aufstieg in die 2. Liga Süd 1959 zu verzeichnen, in der die Mannschaft 3 Jahre spielte. Im Jahr 1969 gelang erneut der Sprung in die Zweitklassigkeit (damals Regionalliga Süd), und nach direktem Ab- und Wiederaufstieg begannen 1971 die erfolgreichsten Jahre der SpVgg. Höhepunkt war der 2. Platz in der Zweiten Bundesliga Süd 1979, der zur Teilnahme an den Aufstiegsspielen zur Bundesliga berechtigte. Hier scheiterte man mit 1:1 und 1:2 an Bayer 05 Uerdingen.

Als größter Tag bleibt der 12. Januar 1980 in Erinnerung, als im DFB-Pokal ein 1:0-Sieg über den amtierenden deutschen Meister FC Bayern München gelang. Erst im Viertelfinale (das auch bereits 1977 erreicht worden war) schied die Mannschaft gegen den FC Schalke 04 aus.

Nach dem ersten Jahr der eingleisigen Zweiten Bundesliga, 1981/1982, musste die SpVgg als Tabellenletzter in die Bayernliga absteigen. Noch zweimal, 1985 und (nach sofortigem Wiederabstieg) 1987 konnte danach die Rückkehr in die Zweite Liga gefeiert werden. Von 1988 bis 1990 belegte man zwar dreimal in Folge einen Abstiegsplatz, durfte aber zweimal aufgrund der nicht erteilten Lizenzen für Rot-Weiß Oberhausen bzw. Kickers Offenbach in der Klasse bleiben, ehe es zum - bis heute endgültigen - Abschied aus dem Profifußball kam.

Seitdem musste die SpVgg Bayreuth sogar zweimal in die fünftklassige Landesliga absteigen, seit 2001 ist man jedoch wieder Bayernligist. Als Tabellenerster gelang am Ende der Saison 2004/2005 der Aufstieg in die Regionalliga Süd. Dort belegte der Verein den 10. Platz; allerdings verweigerte der DFB dem Club aufgrund der schlechten Finanzlage die Lizenz für die Saison 2006/07. Präsident Heinz Wicklein wurde trotz seiner im Herbst 2006 getätigten Aussage, zurücktreten zu wollen, bei der Jahreshauptversammlung im März 2007 für zwei weitere Jahre im Amt bestätigt.

Immerhin gelang es der SpVgg, sich erstmals seit 15 Jahren wieder für die 1. Hauptrunde im DFB-Pokal zu qualifizieren. In der 1. Hauptrunde verloren die Bayreuther jedoch unter dem neuen Trainer Norbert Schlegel gegen den Zweitligisten Kickers Offenbach mit 0:2.

In der Saison 2007/2008 gelang den Bayreuthern bereits drei Spieltage vor dem Ende der Serie die siebte bayerische Amateurmeisterschaft, wodurch sie mit dem FC Augsburg als Rekordmeister gleichzogen. Außerdem wurde dadurch die Qualifikation für die neue dreigleisige Regionalliga geschafft. Die Lizenz für die Regionalliga erhielten die Altstädter allerdings nicht. Der Zulassungs-Beschwerdeausschuss des Deutschen Fußball-Bundes hat dem Bayernliga-Meister SpVgg Bayreuth am 11. Juni 2008 die Lizenz für die neue Saison in der Regionalliga verweigert. Das Schiedsgericht des DFB hat dies am 3. Juli 2008 überprüft und bestätigt.